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Fino al quattrocento la piazza non esisteva in quanto tale, e al suo posto vi era un prato fiorito con alcuni orti coltivati, da cui il nome. Secondo una leggenda, la piazza dovrebbe invece il suo nome a Flora (donna amata da Pompeo, il quale aveva costruito nei pressi il suo teatro).

Nel 1456, Papa Callisto III fece lastricare la zona, nell'ambito di un progetto più ampio di risistemazione dell'intero rione Parione. Questo rinnovamento fece sì che molti palazzi importanti fossero costruiti in zona: in particolare palazzo Orsini, che dava proprio su Campo de' Fiori.

Per questo motivo la piazza divenne un luogo di passaggio obbligato per personalità di spicco quali ambasciatori e cardinali. Ciò portò un certo benessere nella zona: Campo de' Fiori divenne sede di un fiorente mercato dei cavalli che si teneva due volte la settimana (lunedì e sabato), e nei dintorni della piazza sorsero molti alberghi, locande e botteghe di artigiani. La piazza divenne il centro di varie attività sia commerciali sia culturali.

In Campo de' Fiori avevano luogo le esecuzioni capitali e le punizioni con tratti di corda. Giovedì 17 febbraio 1600 vi fu arso vivo il filosofo e frate domenicano Giordano Bruno, accusato di eresia. In ricordo del filosofo, nel 1888 fu realizzato sul luogo stesso del rogo un monumento bronzeo, opera dallo scultore Ettore Ferrari.

Dal 1869 la piazza è sede di un vivace e pittoresco mercato, la cui atmosfera popolare è ben resa dal noto film Campo de' fiori del 1943, con Anna Magnani e Aldo Fabrizi.

Campo de' Fiori è l'unica piazza storica di Roma dove non è presente una chiesa.